Acesso geral aos cubanos como bioisósteros de benzeno

Natureza (2023) Citar este artigo

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A substituição de anéis de benzeno por bioisósteres hibridizados sp3 em candidatos a medicamentos geralmente melhora as propriedades farmacocinéticas, mantendo a atividade biológica1,2,3,4,5. Estruturas rígidas e tensas, como biciclo[1.1.1]pentano e cubano, são particularmente adequadas, pois a tensão do anel confere alta resistência de ligação e, portanto, estabilidade metabólica em suas ligações C-H. O cubano é o bioisóstero ideal, pois fornece a correspondência geométrica mais próxima do benzeno6,7. Atualmente, no entanto, todos os cubanos na concepção de drogas, como quase todos os bioisósteros de benzeno, atuam apenas como substitutos de anéis de benzeno mono ou para-substituídos1,2,3,4,5,6,7. Isso se deve à dificuldade de acesso aos precursores cubanos 1,3- e 1,2-dissubstituídos. A adoção do cubano no planejamento de medicamentos foi ainda mais prejudicada pela baixa compatibilidade das reações de acoplamento cruzado com o andaime do cubano, devido a uma isomerização de valência catalisada por metal concorrente8,9,10,11. Aqui relatamos rotas convenientes para blocos de construção cubano 1,3- e 1,2-dissubstituídos usando um precursor de ciclobutadieno conveniente e uma reação de carboxilação C-H fotolítica, respectivamente. Além disso, aproveitamos a adição oxidativa lenta e a eliminação redutiva rápida de cobre para desenvolver protocolos de acoplamento cruzado C–N, C–C(sp3), C–C(sp2) e C–CF312,13. Nossa pesquisa permite a elaboração fácil de todos os isômeros cubanos em candidatos a drogas, permitindo assim a substituição bioisostérica ideal de benzenos orto, meta e para-substituídos.

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Subbaiah, MAM & Meanwell, NA Bioisosteres do anel fenil: aplicações estratégicas recentes em otimização de chumbo e design de drogas. J. Med. Chem. 64, 14046–14128 (2021).

Artigo CAS PubMed Google Scholar

Mykhailiuk, PK Bioisosteres saturados de benzeno: para onde ir a seguir? Org. Biomol. Chem. 17, 2839–2849 (2019).

Artigo CAS PubMed Google Scholar

Stepan, AF et ai. Aplicação do motivo biciclo[1.1.1]pentano como um bioisóstero de anel fenil não clássico na concepção de um potente inibidor de γ-secretase oralmente ativo. J. Med. Chem. 55, 3414–3424 (2012).

Artigo CAS PubMed Google Scholar

Gianatassio, R. et al. Aminação por liberação de tensão. Ciência 351, 241–246 (2016).

Artigo ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zhang, X. et al. Síntese mediada por cobre de biciclopentanos semelhantes a drogas. Natureza 580, 220–226 (2020).

Artigo ADS CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Eaton, PE Cubanes: materiais de partida para a química dos anos 1990 e do novo século. Angew. Chem. Int. Ed. 31, 1421-1436 (1992).

Artigo Google Acadêmico

Reekie, TA, Williams, CM, Rendina, LM & Kassiou, M. Cubanes em química medicinal. J. Med. Chem. 62, 1078–1095 (2019).

Artigo CAS PubMed Google Scholar

Cassar, L., Eaton, PE & Halpern, J. Isomerizações de cubano catalisadas por prata(I) e paládio(II). Síntese e caracterização do cuneano. Geléia. Chem. Sociedade 92, 6366-6368 (1970).