Átomo

Nos últimos anos, a química de fluxo contínuo evoluiu para uma poderosa plataforma de montagem molecular que está causando impacto na química sintética orgânica. Ao contrário do método batelada convencional, as transformações químicas são realizadas em reatores de fluxo de pequeno diâmetro sob condições rigorosamente controladas. A pequena escala característica dos reatores de fluxo e, portanto, a alta relação superfície-volume permitem uma mistura eficiente, excelentes desempenhos de transferência de calor e massa e distribuição estreita do tempo de residência. Isso permite que as reações sejam realizadas próximas à cinética intrínseca da reação, garantindo assim melhor controle da seletividade da reação, maior eficiência e perfil de segurança aprimorado em relação aos processos em batelada relacionados. Além disso, o baixo volume de estoque combinado com o fato de que a reação é resolvida ao longo do canal de reação deu origem a uma nova plataforma que pode lidar com materiais perigosos/tóxicos, reagentes sensíveis e intermediários instáveis, abrindo um novo cenário para avaliação novas transformações químicas e rotas sintéticas que são difíceis (ou mesmo impossíveis) de alcançar em modo batch. Portanto, tem havido uma tendência crescente recentemente nas indústrias de química fina e farmacêutica em direção à química de fluxo contínuo, a fim de desenvolver processos químicos mais eficientes, seguros e sustentáveis, onde a abordagem sintética ineficiente e intensiva em mão-de-obra/recursos ainda domina e prejudica o meio ambiente. impactos foram maiores do que para outras indústrias.

O diclofenaco sódico [(1) na Figura 1] é um anti-inflamatório não esteróide (AINE) da classe do ácido fenilacético amplamente utilizado no tratamento de doenças dolorosas e inflamatórias de origem reumática e algumas não reumáticas, graças à sua ação rápida e eficaz absorção, efeito potente, efeitos colaterais limitados, pequenas diferenças individuais e meia-vida de eliminação curta. Inibe a biossíntese dos prostanóides que causam inflamação, dor e pirexia no corpo, ligando-se às enzimas ciclooxigenase-1 (COX-1) e ciclooxigenase-2 (COX-2). Está disponível em várias formas de administração que podem ser administradas por via oral, retal ou intramuscular. A droga foi listada em 74 Listas Nacionais de Medicamentos Essenciais e classificada como a oitava droga mais vendida no mundo. Embora diversas rotas sintéticas tenham sido desenvolvidas para a preparação de diclofenaco sódico desde sua primeira síntese por Alfred Sallmann e Rudolf Pfister da Ciba-Geigy AG (Suíça, agora Novartis AG) em 1965, o método industrial atual para a síntese emprega 2,6- dicloro-N-difenilanilina [(4) na Figura 1] como um intermediário chave, porque a hidrólise de amida sensível de hidroxiacetildifenilamina (3 a 4) no rearranjo de Smiles de fenoxiacetamida (2 a 3) é inevitável no processo em lote (Esquema 1 ). Portanto, isso leva à adoção do rearranjo de Smiles de um pote de 2 e hidrólise de 3 para formar 4 na abordagem de lote convencional (Esquema 1). Isso é robusto, no entanto, a hidrólise da amida de 3 remove uma unidade C2 como resíduo na forma de sal de sódio do ácido 2-hidroxiacético e, posteriormente, um novo grupo C2 precisa ser introduzido novamente usando cloreto de cloroacetil altamente corrosivo e tóxico. Como consequência, a inevitável hidrólise de amida é uma etapa extra neste processo tradicional em lote que não apenas causa desperdício e reduz a eficiência, mas também leva a operações trabalhosas e incômodas.

Neste contexto, o grupo de Fener Chen do departamento de química da Universidade de Fudan, na China, desenvolveu uma síntese de fluxo contínuo de seis etapas de diclofenaco sódico a partir de anilina e ácido cloroacético comercialmente disponíveis (Esquema 2). Uma nova cascata de eterificação/rearranjo de Smiles foi alcançada, na qual a resultante 2-cloro-N-fenilacetamida [(7) na Figura 2] e 2,6-diclorofenol são convertidos em hidroxiacetildifenilamina (3) diretamente em um reator de fluxo sem a formação de 2,6-dicloro-N-difenilanilina 4, que é difícil de conseguir no método descontínuo convencional. A hidrólise de amida sensível de hidroxiacetildifenilamina (3) foi perfeitamente contida sob condições de fluxo controladas com precisão, evitando assim a geração de equivalentes iguais de resíduos de sal de sódio de ácido 2-hidroxiacético. Evidentemente, isso elimina ainda mais a necessidade de introduzir novamente a unidade C2 que era necessária na atual abordagem de lote industrial. Uma cloração, seguida por uma ciclização e hidrólise Friedel-Crafts intramolecular forneceu então o produto desejado. A síntese simplificada deu um rendimento global isolado de 63% com um tempo de residência total de 205 min. Em comparação com a síntese em lote tradicional, as principais características dessa abordagem de fluxo para a síntese de diclofenaco sódico são alta economia de átomos e tempo, maior sustentabilidade, bem como operações simples. A abordagem de fluxo contínuo representa um processo mais ecológico e sustentável para sua síntese, envolvendo apenas materiais e reagentes simples, de baixo custo e prontamente disponíveis (Figura 3).