Copolímeros vinílicos com degradação hidrolítica mais rápida do que poliésteres alifáticos e temperaturas de solução críticas superiores ajustáveis | Shijiazhuang Agile Peak Ventures Co., Ltd

Nature Communications volume 13, Número do artigo: 2873 (2022) Cite este artigo

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Os polímeros vinílicos são foco de intensa pesquisa devido à sua facilidade de síntese e à possibilidade de produzir materiais funcionais e bem definidos. No entanto, sua não degradabilidade leva a problemas ambientais e limita seu uso em aplicações biomédicas, permitindo que os poliésteres alifáticos ainda sejam considerados os padrões ouro. A polimerização por abertura de anel radical de cetenos acetais cíclicos é considerada a abordagem mais promissora para conferir degradabilidade a polímeros vinílicos. No entanto, esses materiais ainda exibem degradação hidrolítica pobre e, portanto, ainda não podem competir com os poliésteres tradicionais. Aqui nós mostramos que um sistema de copolimerização simples baseado em acrilamida e ceteno acetais cíclicos leva a copolímeros bem definidos e citocompatíveis com degradação hidrolítica mais rápida do que a polilactida e a poli(lactida-co-glicolida). Além disso, alterando a natureza do ceteno acetal cíclico, os copolímeros podem ser solúveis em água ou podem exibir temperaturas de solução críticas superiores ajustáveis relevantes para liberação de droga desencadeada por hipertermia leve. Copolímeros dibloco anfifílicos derivados deste sistema também podem ser formulados em nanopartículas termossensíveis e degradáveis por um processo de nanoprecipitação totalmente em água.

Os polímeros vinílicos são materiais atraentes devido à sua facilidade de síntese e à sua ampla diversidade em termos de arquiteturas, composições e funcionalidades, especialmente desde o advento da polimerização radicalar de desativação reversível (RDRP)1,2,3. No entanto, eles não são degradáveis por causa de sua estrutura de carbono, o que cria problemas ambientais e limita severamente seu uso para aplicações biomédicas. Portanto, os poliésteres alifáticos ainda são os padrões ouro, especialmente para aplicações biomédicas, devido à sua biocompatibilidade e degradabilidade. No entanto, a possibilidade de facilmente funcionalizá-los e ajustar sua estrutura e composição para obter materiais avançados é bastante restrita. Consequentemente, combinar as vantagens de ambas as famílias de polímeros para produzir materiais degradáveis de última geração ainda é uma necessidade não atendida.

Nesse contexto, muito esforço tem sido feito para sintetizar polímeros vinílicos degradáveis4. Uma das abordagens mais potentes baseia-se na introdução de grupos éster no esqueleto do polímero por polimerização de abertura de anel radical (rROP) de ceteno acetais cíclicos (CKAs)5,6. Entre eles, 2-metileno-1,3-dioxepano (MDO), 5,6-benzo-2-metileno-1,3-dioxepano (BMDO) ou 2-metileno-4-fenil-1,3-dioxolano (MPDL ) são de longe os mais utilizados7,8. Por exemplo, a copolimerização de monômeros vinílicos comuns com CKAs por polimerização convencional de radicais livres ou RDRP tem recebido muita atenção8 para projetar materiais degradáveis para aplicações em administração de drogas9,10,11, tecnologias de antibioincrustação marinha12,13,14, transfecção de genes/DNA15, tecidos engenharia16 e outros17,18.

No entanto, apesar de promissoras provas de conceito, a fraca degradação hidrolítica de copolímeros contendo CKA sob condições fisiológicas continua sendo uma limitação significativa. De fato, embora sua degradação hidrolítica em condições aceleradas seja rápida, sua degradação em condições fisiológicas geralmente leva de vários meses a um ano para atingir uma diminuição de pelo menos 50% na massa molar, mesmo com oligo(etileno glicol) metil éter metacrilato (OEGMA ) como o principal monômero vinílico19,20,21, o que pode ser problemático para algumas aplicações (biorrelacionadas). Portanto, tais materiais ainda não podem competir com os poliésteres mais populares como o poli(ácido lático-co-glicólico) (PLGA) ou mesmo o poli(ácido lático) (PLA). Sua degradação enzimática também é muito limitada, pois apenas copolímeros compreendendo unidades MDO semelhantes a policaprolactona (PCL) mostraram degradação significativa na presença de enzimas específicas (por exemplo, lipases)21, enquanto o anel aromático volumoso e/ou a hidrofobicidade muito alta de BMDO e O MPDL obstrui drasticamente o acesso enzimático20,22. Além disso, para o projeto de materiais com propriedades físico-químicas avançadas, de automontagem ou de resposta a estímulos8, o CKA é freqüentemente usado pelo menos como um terceiro comonômero e para um único objetivo; que está conferindo degradabilidade. Isso torna a síntese mais complexa e, devido à alta hidrofobicidade dos CKAs e/ou reações secundárias durante as polimerizações, muitas vezes tem um impacto prejudicial nas propriedades alvo (por exemplo, a solubilidade de copolímeros solúveis em água11, estabilidade coloidal e distribuição do tamanho das partículas de nanopartículas23, responsividade a estímulos de materiais24,25). Portanto, permitir que o CKA combine duas propriedades diferentes seria um progresso importante.

86% open BMDO, as assessed by 1H NMR and SEC, together with better control (Đ = 1.3 vs 1.9) when starting from a P(AAm-co-BMDO) macro-RAFT agent (P21) (Supplementary Figs. 34 and 35). As observed by transmittance measurements (Supplementary Table 4), both copolymers successfully maintained their UCST properties with a little shift of the Tcp values toward lower values close to ambient temperature (Tcp ~17–20 °C) in comparison with a similar P(AAm-co-BMDO) copolymer (P14). This is likely due to the influence of the water-soluble POEGMA block, as already seen with other systems44. Interestingly, the presence of the POEGMA block also conferred an LCST transition to the copolymer at ~73 °C (Fig. 8b), and the three different solubility states can be reversibly reached upon temperature oscillation (Supplementary Movie 1)./p> UCST) into an aqueous solution at 5 °C (T < UCST) under stirring (Supplementary Fig. 36). This nanoprecipitation procedure can therefore operate entirely in water, which is very advantageous compared to the classical nanoprecipitation technique that requires the use of a water-miscible organic solvent (e.g., acetone, tetrahydrofuran (THF), etc.), whose removal may often be incomplete. DLS measurements revealed that well-defined nanoparticles were obtained in both cases with average diameters of ~200 nm and narrow particle size distributions (Supplementary Table 4). The nanoparticles’ formation and colloidal characteristics were shown to be reversible upon oscillating the temperature between 5 °C (insoluble state, T < UCST, nanoparticles with P(AAm-co-BMDO) core), 40 °C (soluble state, UCST < T < LCST) and 85 °C (insoluble state, T > LCST, nanoparticles with POEGMA core) up to at least three consecutive cycles (Fig. 8c, d and Supplementary Figs. 37 and 38), thus leading to degradable, doubly thermosensitive47,48 copolymer nanoparticles. These variations in number-, intensity- and volume-average diameters (Supplementary Figs. 37 and 38), confirmed the different transitions observed by UV measurements. Transmission electron microscopy (TEM) analysis confirmed the formation of spherical and narrowly dispersed nanoparticles (Fig. 8e and Supplementary Figs. 39 and 40), exhibiting diameters in the 60-80 nm range, which correspond to the diameters in the dry state./p>> UCST) at a constant rate of 1 °C min−1 followed by reheating the solution back to the starting temperature at the same rate. The inflection point of the transmittance curve was considered as the UCST cloud point. It was graphically determined by the maximum of the first derivative of the cooling/heating curves. Data were collected with Winlab 6.0.3.0730 software and processed with Data Processor and Viewer (DPV) 1.00.100.0010 software./p>> UCST and the solution was equilibrated at each temperature for 60 s prior to the measurements. The inflection point of the intensity average diameters curve was considered the cloud point (UCST). It was graphically determined by the maximum of the first derivative of the cooling/heating curves. Data were processed with Malvern-Zetasizer 7.12 software./p> UCST on a glass microscope slide prior to examination. Data were collected and processed with RS Image V1.9.2 software./p>

UCST). Then, 1.0 mL of the copolymer solution was injected dropwise into a 20 mL glass vial prefilled with 5 mL of deionized water prefiltered over non-sterile hydrophilic 0.22 µm PES filters containing 0.1 wt.% Pluronic F68 under constant stirring (500 rpm) at 5 °C (T < UCST)./p>

3.0.CO;2-M" data-track-action="article reference" href="https://doi.org/10.1002%2F1521-3773%2820010618%2940%3A12%3C2328%3A%3AAID-ANIE2328%3E3.0.CO%3B2-M" aria-label="Article reference 47" data-doi="10.1002/1521-3773(20010618)40:123.0.CO;2-M"Article CAS Google Scholar /p>