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Nature Communications volume 13, Número do artigo: 6909 (2022) Citar este artigo

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O surgimento de isolados de Staphylococcus aureus resistentes à meticilina destaca a necessidade urgente de desenvolver mais antibióticos. ClpP é uma protease altamente conservada, regulada por ATPases em bactérias e mitocôndrias. A ativação aberrante do ClpP bacteriano é um método alternativo de descoberta de antibióticos, enquanto permanece difícil desenvolver ativadores seletivos do Staphylococcus aureus ClpP que podem evitar perturbar as funções do Homo sapiens ClpP. Aqui, usamos um design baseado em estrutura para identificar (R)- e (S)-ZG197 como ativadores Staphylococcus aureus ClpP altamente seletivos. Os principais elementos estruturais no Homo sapiens ClpP, particularmente W146 e sua ação conjunta com o motivo C-terminal, contribuem significativamente para a discriminação dos ativadores. Nossos ativadores seletivos exibem amplas propriedades antibióticas para uma variedade de cepas estafilocócicas multirresistentes in vitro e demonstram eficácia antibiótica promissora em modelos de infecção de pele de peixe-zebra e murino. Nossos achados indicam que os ativadores espécie-específicos de Staphylococcus aureus ClpP são agentes terapêuticos estimulantes para o tratamento de infecções estafilocócicas.

O Staphylococcus aureus (S. aureus) coloniza a pele e as narinas humanas e freqüentemente causa doenças invasivas e potencialmente fatais1. O S. aureus resistente à meticilina (MRSA) é responsável por muitas infecções hospitalares, que incluem infecções de sítio cirúrgico, bacteremia e sepse2. O MRSA adquiriu resistência a vários medicamentos contra muitos antibióticos, incluindo β-lactâmicos, cefalosporinas, fluoroquinolonas, aminoglicosídeos, tetraciclinas, macrólidos e trimetoprim-sulfametoxazol3. Devido a essa resistência, a profilaxia antibiótica de infecções por MRSA freqüentemente incita doenças nosocomiais, como infecção por Clostridium difficile4. Dado o suprimento cada vez menor de antibióticos potentes, é cada vez mais importante desenvolver novos métodos de tratamento de infecções por MRSA multirresistentes5. Para este fim, o desenvolvimento de agentes antiestafilocócicos, particularmente aqueles com um modo de ação diferente, é urgentemente necessário para fornecer futuros tratamentos para infecções por MRSA6,7,8,9,10,11.

A protease P caseinolítica (ClpP) é uma protease altamente conservada, regulada por ATPases em bactérias e em mitocôndrias humanas, e desempenha um papel importante no controle da qualidade da proteína, regulando e degradando as proteínas mal dobradas ou danificadas12,13. Em bactérias, a ClpP é responsável por modular a expressão de fatores de virulência, resistência a antibióticos, formação de biofilmes e persistentes14,15,16,17. Da mesma forma, o Homo sapiens ClpP (HsClpP), que é encontrado na mitocôndria, é uma protease chave que regula a homeostase das proteínas mitocondriais. Essas proteínas estão envolvidas principalmente em complexos da cadeia respiratória18. A expressão ou distribuição tecidual desregulada de HsClpP está fortemente associada a doenças, como câncer e distúrbios neurológicos19,20.

A disfunção de ClpP por ativadores de moléculas pequenas foi recentemente demonstrada como um possível método de descoberta de drogas antibacterianas e anticancerígenas21. Notavelmente, os acildepsipeptídeos (ADEPs) foram identificados como uma classe promissora de antibióticos, o que revela que a ClpP bacteriana é um possível alvo de drogas antibióticas22,23. Esses ativadores de ocorrência natural mudam alostericamente S. aureus ClpP (SaClpP) para um estado de ganho de função para degradar várias proteínas essenciais, como o Z filamentoso sensível à temperatura (SaFtsZ), que inibe a divisão celular e eventualmente leva à morte das células bacterianas24 ,25. Além disso, ADEP 4 suprime o crescimento de persistentes e erradica uma infecção crônica de biofilme quando combinado com antibióticos comercializados23, indicando que a aplicação terapêutica de ADEPs pode ser usada em terapia combinada. No entanto, os problemas de instabilidade química dos análogos de ADEP podem restringir significativamente as aplicações da descoberta de antibióticos26. A descoberta de ADEPs como ativadores bacterianos de ClpP inspirou estudos sobre HsClpP. A ativação aberrante da atividade da protease HsClpP degrada significativamente múltiplas proteínas do complexo da cadeia respiratória, que exercem efeitos antitumorais27. Digno de nota, o ADEP-28, um análogo do ADEP 4, demonstrou ativar HsClpP e induzir efeitos citotóxicos por meio da ativação intrínseca da apoptose dependente de caspase28. Além disso, a imipridona ONC201 e ONC212 ativam a protease HsClpP e facilitam a proteólise mediada por ClpP, resultando na letalidade das células cancerígenas27,29. ONC212 também funciona como um antibiótico, que ativa ClpPs de Escherichia coli, Bacillus subtilis e S. aureus em ensaios bioquímicos e genéticos e eventualmente suprime a proliferação de células bacterianas30. Recentemente, descobrimos que o ONC212 e o ADEP 4 desregularam o XooClpP para degradar o XooFtsZ, o que sugere uma estratégia promissora de tratamento de doenças da queima das folhas31. Outros ativadores, como análogos de bengamida e ativadores de proteases autocompartimentalizantes (ACPs), também exibem certas atividades em ClpP32,33,34. No entanto, até o momento, não existe um ativador espécie-específico para a protease SaClpP.